Помимо техники, синтез гликозидов всегда интересовал науку, так как является очень распространенной реакцией в природе.Недавние статьи Шмидта, Тошимы и Тацуты, а также многие цитированные в них ссылки прокомментировали широкий спектр синтетических потенциалов.
При синтезе гликозидов мультисахарные компоненты соединяются с нуклеофилами, такими как спирты, углеводы или белки. Если требуется селективная реакция с одной из гидроксильных групп углевода, все остальные функции должны быть защищены в первый шаг.В принципе, ферментативные или микробные процессы, благодаря своей селективности, могут заменить сложные этапы химической защиты и снятия защиты на селективное удаление гликозидов в регионах.Однако из-за долгой истории алкилгликозидов применение ферментов в синтезе гликозидов не получило широкого изучения и применения.
Из-за возможностей подходящих ферментных систем и высоких производственных затрат ферментативный синтез алкилполигликозидов не готов к переводу на промышленный уровень, и предпочтение отдается химическим методам.
В 1870 году М.А. Колли сообщил о синтезе «ацетохлоргидрозы» (1, рисунок 2) путем реакции декстрозы (глюкозы) с ацетилхлоридом, что в конечном итоге привело к истории путей синтеза гликозидов.

Позже было обнаружено, что тетра-0-ацетилглюкопиранозилгалогениды (ацетогалогенглюкозы) являются полезными промежуточными соединениями для стереоселективного синтеза чистых алкилглюкозидов.В 1879 году Артуру Майклу удалось получить определенные, кристаллизующиеся арилгликозиды из промежуточных продуктов и фенолятов Колли.(Аро-, рис. 2).
В 1901 году Майкл осуществил синтез широкого спектра углеводов и гидроксильных агликонов, когда У. Кенигс и Э. Кнорр представили свой усовершенствованный процесс стереоселективного гликозидирования (рис. 3).Реакция включает замещение SN2 у аномерного углерода и протекает стереоселективно с инверсией конфигурации, образуя, например, α-глюкозид 4 из β-аномера промежуточного соединения ацеобромглюкозы 3. Синтез Кенигса-Кнорра происходит в присутствии серебра или ртутные промоторы.

В 1893 году Эмиль Фишер предложил принципиально иной подход к синтезу алкилглюкозидов.Этот процесс теперь хорошо известен как «гликозидирование Фишера» и представляет собой кислотно-катализируемую реакцию гликоз со спиртами.Тем не менее любой исторический отчет должен также включать первую попытку А. Готье, предпринятую в 1874 году, преобразовать декстрозу безводным этанолом в присутствии соляной кислоты.Из-за ошибочного элементного анализа Готье полагал, что получил «диглюкозу».Позже Фишер продемонстрировал, что «диглюкоза» Готье на самом деле представляла собой главным образом этилглюкозид (рис. 4).

Фишер правильно определил структуру этилглюкозида, о чем свидетельствует предложенная историческая фуранозидная формула.Фактически продукты гликозидирования по Фишеру представляют собой сложные, в основном равновесные смеси α/β-аномеров и изомеров пиранозидов/фуранозидов, которые также содержат случайно связанные олигомеры гликозидов.
Соответственно, отдельные молекулярные виды нелегко выделить из реакционных смесей Фишера, что в прошлом было серьезной проблемой.После некоторого усовершенствования этого метода синтеза Фишер впоследствии применил для своих исследований синтез Кенигса-Кнорра.Используя этот процесс, Э.Фишер и Б.Хельферих в 1911 г. первыми сообщили о синтезе длинноцепочечного алкилглюкозида, проявляющего свойства поверхностно-активного вещества.
Еще в 1893 году Фишер правильно заметил существенные свойства алкилгликозидов, такие как их высокая устойчивость к окислению и гидролизу, особенно в сильнощелочных средах.Обе характеристики ценны для алкилполигликозидов в поверхностно-активных веществах.
Исследования, связанные с реакцией гликозидирования, все еще продолжаются, и в недавнем прошлом было разработано несколько интересных путей получения гликозидов.Некоторые процедуры синтеза гликозидов обобщены на рисунке 5.
В общем, процессы химического гликозилирования можно разделить на процессы, приводящие к установлению сложных олигомерных равновесий при кислотно-катализируемом гликозильном обмене.

Реакции на активированных соответствующим образом углеводных субстратах (гликозидные реакции Фишера и реакции фторида водорода (HF) с незащищенными молекулами углеводов) и контролируемые по кинетике, необратимые и преимущественно стереотаксические реакции замещения.Второй тип процедур может привести к образованию отдельных видов, а не к образованию сложных смесей реакций, особенно в сочетании с групповыми методами консервации.Углеводы могут оставлять группы на эктопическом углероде, такие как атомы галогена, сульфонилы или трихлорацетимидатные группы, или активироваться основаниями перед превращением в трифлатные эфиры.
В частном случае гликозидирования во фтористом водороде или в смесях фтористого водорода и пиридина (пиридинийполифторид водорода) гликозилфториды образуются in situ и плавно превращаются в гликозиды, например со спиртами.Показано, что фтористый водород является сильно активирующей, неразлагающейся реакционной средой;Равновесная автоконденсация (олигомеризация) наблюдается аналогично процессу Фишера, хотя механизм реакции, вероятно, другой.
Химически чистые алкилгликозиды подходят только для особых случаев.Например, алкилгликозиды успешно использовались в биохимических исследованиях для кристаллизации мембранных белков, таких как трехмерная кристаллизация порина и бактериородопсина в присутствии октил-β-D-глюкопиранозида (дальнейшие эксперименты, основанные на этой работе, привели к получению Нобелевской премии). премия по химии для Дайзенхофера, Хубера и Мишеля в 1988 году).
В ходе разработки алкилполигликозидов стереоселективные методы использовались в лабораторных масштабах для синтеза различных модельных веществ и изучения их физико-химических свойств из-за их сложности, нестабильности промежуточных продуктов, а также количества и критичности процесса. отходы, синтезы типа Кенигса-Кнорра и другие методы защитных групп создали бы значительные технические и экономические проблемы.Процессы типа Фишера сравнительно менее сложны и их легче осуществлять в промышленных масштабах, и, соответственно, они являются предпочтительным методом производства алкилполигликозидов в больших масштабах.